王均海

(河南省南阳市内乡县中医院)

【摘要】噬血细胞综合征临床少见，诊断颇为困难，本病例经省市以上多家三甲医院诊治，均未能明确诊断，现代医学治疗罔效，运用中医思维，抓主症，求病机，妙用经方，取得了良好的治疗效果。

【关键词】噬血细胞综合征;少阳太阴合病;柴胡桂枝干姜汤

1 一般情况:噬血细胞综合征(HPS):又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是由淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态。

1.1 分类:

1.1.1原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征，为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。

1.1.2继发性噬血细胞综合征，可由感染或肿瘤等因素所致。

1.1.3遗传性HPS发病年龄多在2岁以下，大多伴有常染色体或性染色体隐性遗传。

1.1.4获得性HPS可出现于任何年龄阶段，以8岁以上多见，目前尚没有找到明确存在的免疫缺陷。相关原因可能有以下几种:

1.1.4.1感染相关:

(1)病毒:EB病毒、疱疹病毒、CMV等;(2)细菌:结核杆菌、金葡菌;(3)支原体;

(4)真菌:念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌:(5)立克次体:恙虫病、Q热等:(6)原虫:利什曼原虫、疟原虫:

1.1.4.2恶性肿瘤相关;以淋巴瘤最为常见。研究表明，发生HPS 的淋巴瘤中T或NK细胞淋巴瘤占80%，而B细胞淋巴瘤仅20%。

1.1.4.3自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等。

1.1.4.4药物相关性:抗癫痫药物如卡马西平、苯妥英钠，及部分抗生素等。

1.1.4.5其他:成人Still病、坏死性淋巴结炎、慢性肾衰、肾移植术后少见代谢性疾病如赖氨酸尿性蛋白不耐受等。

1.2病理机制:

1.2.1免疫调节异常在HPS的发病中起核心作用。

1.2.2各种因素导致T淋巴细胞、单核一巨噬细胞等过度活化并处于失控状态，分泌大量炎性细胞因子，形成细胞因子“风暴”。

1.2.3HPS一系列的临床表现均由炎性细胞浸润和高细胞因子血症引起。

1.3临床表现:

1.3.1几乎100%患者出现发热。

1.3.2其余依次为脾脏肿大(83.3%)。

1.3.3贫血及血小板减少(>80%)。

1.3.4呼吸系统症状(63.9%)。

1.3.5肝脏肿大(54.2%)。

1.3.6浅表淋巴结肿大(48.6%)、黄疸(38.9%)、皮疹(34.8%)、浆膜腔积液(33.3%)、皮肤淤斑或出血点(33.3%)、中枢神经系统症状(5.6%)、肾功能损害(4.2%)等。

1.4诊断标准;现国内尚无统一的诊断标准，国外有两个标准:

1.4.1诊断标准(一):根据HLH-2004诊断标准，分子生物学诊断符合HPS(如 PRF或SAP基因突变)或者以下8条中符合5条即可诊断。

1.4.1.1发热:持续>7d，体温>38.5℃。

1.4.1.2脾脏肿大(肋缘下>3cm)。

1.4.1.3血细胞减少(外周中三系中至少有两系减少):血色素<90 g/L(<4周的婴儿:血色素<100g/L)，血小板<100X10°/L，中性粒细胞<1.0X10/L且非骨髓造血功能减低所致。

1.4.1.4高TG和(或)低FIB血症:TG≥3.0 mmoL/L，FIB≤1.5 g/L。

1.4.1.5骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象。 l.4.1.6NK细胞活性减低或缺失。

1.4.1.7铁蛋白>500 pg /L。

1.4.1.8可溶性IL-2受体(scms)水平明显升高。如果患者持续发热，抗生素治疗2周无效，同时伴有其他系统临床表现且无法用原发病解释，就可高度怀疑 HPS 的诊断。

1.4.2诊断标准(二):2009年ASH(American Societyof Hematology)做了适当的修改。

1.4.2.1分子生物学诊断符合HPS或X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)。

1.4.2.2以下4条中至少符合3条:①发热:②脾大:③血细胞减少(外周血中三系中至少有两系减少);④有肝炎表现。

1.4.2.3以下4条中至少符合1条:①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象;②铁蛋白升高;③可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性):④NK 细胞活性减低或缺失。

1.4.2.4其他支持HLH的指标:①高TG血症:②低FIB血症;③低钠血症。

1.5治疗;现代医学治疗本病主要靠激素及抗肿瘤药物依托泊苷等，有效率40%~60%;运用中医诊疗思维治疗本病，抓主症，求病机，妙用经方，取得了良好的治疗效果，现介绍如下:

一般资料:患者别某，女，72岁，内乡县赵店乡人。

初诊:2020年01月14日14时10分。

主诉:发现脾脏肿大伴发热半年余，加重半月。现病史:半年前无明显诱因出现寒战发热，乏力，在当地卫生院查血常规，发现“三系均低”，考虑“再障”，在南阳某中心医院行“骨髓穿刺”，并经武汉某医院会诊，未见异常，后转至河南省肿瘤医院，复查“骨穿”，并请北京某医院会诊，未明确诊断，经对症治疗好转出院;后病情反复，时轻时重，未行系统治疗，半月前再次出现寒战发热39.5℃，经县某医院诊治，在该院检查如下:血常规(县医院):白细胞数目40.31X10/L，中性粒细胞数2.91X10°/L，淋巴细胞数目36.55X10°/ L，红细胞数目2.04X10/L，血红蛋白浓度64 g/ L，血小板数目65.00X10°/L。生化示:TP61.8g/ L，ALB42.2 g/L，GLB19.6 g/L，LDH470 U/L, GLU6.74 mmol/L。彩超示(县医院):(1)肝实质回声稍增强(2)脾大、脾静脉增宽。心电图示(县医院):(1)窦性心律;(2)ST-T改变。

即在该院治疗，寒战发热未缓解，发热即用退热药，则汗出热退，药效过后即再次发热，反复发作，贫血腹胀，纳差未改善，及建议去上级医院明确诊断，患者欲求中医治疗，今来我处诊治。现症见;神志清，精神差，每日午后即先寒战，继而发热39.0℃~40.5℃、乏力，动则头晕心悸，腹胀，没有食欲，口干而不欲饮，左腹部硬块，质硬触痛明显，恶心纳差，恶寒怕冷，大便日2~3次稀溏便，小便量少，发病以来体重下降5kg,望闻问切:望神:神志清楚，精神差，表情忧虑;望色:面色苍白，双目失神:望形:发育良好，面部虚胖，营养差，体形适中，体质差;望态:主动体位，倦卧于床;声音:语言清，语声弱，气息调匀，无呃逆、嗳气、哮鸣、呻吟等异常声音:气味正常，无特殊气味等:舌象:舌质淡，苔薄白中稍干无津，脉沉细。二阴正常，排泄物未见。

既往史:1年半前右足外伤性骨折，已治愈，否认高血压、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病病史，否认食物、药物过敏史，否认中毒、其他手术史，否认献血、输血史。

查体:全身皮肤苍黄，未黄染;浅表淋巴结未触及肿大;腹稍膨隆，脾脏在左锁骨中线与脾脏下缘10cm可触及，在左锁骨中线与肋缘交点至脾脏最远点的距离为8cm;脾脏右缘与前正中线的距离为7cm，质硬，触痛及压痛明显，叩击痛阳性。

入院检查:(2020年01月15日血常规本院): WBC:45.9X10/L ↑: M: 16.87X10°/L ↑:N:3.7X10°/L;M: 36.8%↑;N%:8.0%↓:RBC:1.59X10/L↓:L 24.6X10/L ↑:HGB 53g/L↓:L%53.5%↑:HCT:15.6%↓:PLT:59X10"/L↓。肝肾功能:ALT:5.8U/L;AST:21.2 U/L GGT: 26.2U/L;ALP: 76.3U/L;TP:59.5 g/L↓: ALB: 38.7 g/L;GLB: 21g/L; DBIL: 21.6 umol/L↑; TBIL:43.8 umol/L ↑;I-BIL:22.2 umol/L ↑;TBA:13.0umol/L; BUN: 2.6 mmol/L;UA: 325.8umol/L; CR: 44.0 umol/L电解质:K3.20mmol/L↓; Na 138.2 mmol/LCl:103.1mmol/L; Ca: 2.09 mmol/L↓。(2020年01月16日凝血四项本院):凝血酶原时间:12.1s，国际标准化比率:0.91;部分活化凝血活酶时间:31.9s;纤维蛋白原:2.86g/L;凝血酶时间:14.10s。胸部及上腹部CT结果:(1)右肺中叶炎性改变(2)右肺中叶微结节:(3)脾脏体积明显增大。彩超检查:(1)肝稍大，肝实质回声致密增强:(2)脾大，脾静脉增宽;(3)腹膜后低回声结节，考虑淋巴结肿大:(4)双侧颈部低回声结节，考虑淋巴结，左侧淋巴结肿大;(5)胆囊壁厚毛糙。

辨证分析:

患者为老年女性，气血两虚，加之外邪侵袭，过汗致病邪内犯少阳，少阳枢机不利，故见寒热往来，默默不欲饮食，胸胁胀满，不知和解，仍用汗法，致正气亏损，邪犯太阴，运化失司，寒饮内停，故见腹满，大便稀溏，日久气血虚耗，故见头晕心悸乏力，情绪失调，肝气郁滞，导致寒饮内结，发为征积，舌暗淡，苔白中干，为寒饮内结、日久伤津之象。

诊断:

西医诊断:(1)发热原因待查:(2)噬血细胞综合征:(3)肺部感染:(4)肺部结节。

中医诊断:征积,少阳太阴合病，少阳枢机不利，太阴运化失司。

治则:和解少阳，温中健脾，养阴消征。方药:内服柴胡桂枝干姜汤加减:北柴胡30 g，桂枝15g，浙贝母30g，茯苓15g，生晒参10g，牡蛎30g，天花粉24g，赤芍15g，麸炒白术30g，黄芩15g，沉香5g，干姜15g，炒甘草10g，生姜7片，大枣7枚，为引。6服。用法:每天1剂分3次煎服。外敷硝矾散加减:芒硝30g，白矾30g，大黄50g，虻虫10g，滑石粉50g，水蛭20g，桃仁20g，红花20g。用法:共研为末，醋调细布包加热，敷于腹部肿块部位，每日一次。

二诊:2020-01-20。

现症见:患者神志清，精神差，心烦发热，体温在36.2℃~39.2℃之间，不恶寒，时有汗出，四肢欲伸出被外，乏力及头晕心悸较前好转，腹胀较前减轻，左腹部硬块较前缩小，食欲改善，欲饮食，大便2次稀溏便，小便量少，舌淡苔薄黄，脉细数。

血常规WBG 201.46X10/L↑:N18.75X10/L↑:1163.08X10/L↑: M: 14.45X10/L↑:B:5.14X10/ L↑:N% 9.40%↓:L% 81.00% ↑:M% 7.10%;B%2.50%↑:RBC: 2.03X10/L↓:HGB:82.00g/L↓; HCT:21.80%↓:MCV:107.30fL↑:MCH:40.50pg↑: MCHC:377.00g/L↑:RDW-CV:18.00%↑:RDW-SD:65.30fL↑: HCT:93.0010/L↓。

辨证分析:根据以上情况，患者体温时高时低，且恶寒消失，汗出热不退，心烦，四肢欲外伸，病邪有传里化热之象，故治疗加清热凉血之品，原方加石膏、金银花、水牛角等清热凉血，虽然血常规检查异常，只作为参考，病人症状减轻，故继续用上方中药治疗。

北柴胡30g,桂枝15g,浙贝母30g,茯苓15g，玄参18 g，生晒参20g，牡蛎30g，天花粉24 g+黄芩15g，水牛角15g，麸炒白术30g，沉香5g,牡丹皮 15，干姜15g，黄芪60g，炒甘草10g，石膏90g，金银花30g，生姜7片，大枣7枚。6服。用法:每天1剂分3次煎服，外敷药及用法同上。

三诊:2020-01-28 09:25

患者神志清，精神好，自22日以来体温一直正常，未再发热，病人自我感觉很舒服，饮食正常，心烦，夜晚睡眠差(没睡意)，汗出减少，燥热消失，腹胀消失，左腹部硬块较前明显缩小，大便2次稀溏便，小便量少。

血常规:白细胞数目:11.49X10/L偏高，中性粒细胞数目:2.92X10/L，淋巴细胞数目:8.01X10/L偏高，单核细胞数目:0.42X10/L,嗜酸性粒细胞数目:0.12X10°/L，嗜碱性粒细胞数目:0.02X10°/L，中性粒细胞百分比:25.40%偏低，淋巴细胞百分比:69.80%偏高，单核细胞百分比:3.60%，嗜酸性粒细胞百分比:1.00%，嗜碱性粒细胞百分比:0.20%。

辨证分析:患者经过前两诊治疗后，发热消失，燥热、腹胀、汗出减少，夜晚睡眠差(没睡意)，左腹部硬块较前明显缩小，大便2次稀溏便，小便量少，血常规检查基本正常，根据以上情况，为少阳已解，太阴未完全恢复，故见便溏，病程日久，正气损伤，气阴亏损，余邪未清，阳不入阴，故心烦失眠，征积未完全消失，故治疗以益气养阴、补气益血、兼清余邪。

方用柴胡桂枝干姜汤加黄连阿胶汤合十全大补汤加减:黄芪90g，炒白术30g，赤芍15 g，桂枝15 g，干姜15g，丹皮15g，生晒参20g，地黄30g,当归15 g，川芎15g，茯苓15g，黄芩15 g，重楼10g，牡蛎30g，炒甘草10g，花粉15g，阿胶10g(烊化)，生姜7片，大枣7枚碎。7服。用法:每天一剂，分三次煎服。

结果:病人服药后，临床症状消失，恢复正常。讨论:该患者初诊时已发病半年余，且经县、市、省三级综合医院诊治，两次骨穿，均未能明确诊断，综合医院无有效治疗手段，多次催促病人赴上级医院再次骨穿，明确诊断，因病人已经省、市、县三级医院两次骨穿，并在北京、武汉等地会诊，未能确诊及有效治疗，故而求助于中医治疗:在我院经与河南中医药大学三附院肿瘤科及郑大一附院血液病科远程会诊，根据临床表现及临床实验室检查结果，诊断为“噬血细胞综合征”;病人及家属坚决拒绝西医治疗，中医该怎么诊治呢?肯定不能再重复现代医学的诊治过程，就抛开现代医学的诊治思路，完全用中医的辨证思维，进行诊治:首先该病人，有恶寒发热，每日定时发作，胸胁胀满，干呕，没有食欲，联想到《伤寒杂病论》“辨太阳病脉证并治中”第96条:“伤寒五六日中风，往来寒热，胸胁苦满，嘿嘿不欲饮食，心烦喜呕，或胸中烦而不呕，或渴，或腹中痛，或心下痞硬，或心下悸，小便不利，或不渴，身有微热，或咳者，小柴胡汤主之。”

患者为老年女性，就诊时已发病半年余，因高热反复给予发汗退热治疗，导致气津损伤，气血两虚，联想到第97条:“血弱气尽，腠理开，邪气因入，与正气相搏，结于胁下，正邪分争，往来寒热，休作有时，嘿嘿不欲饮食。脏腑相连，其痛必下，邪高痛下，故使呕也。小柴胡汤主之。”患者经现代医学治疗时，采取的对抗疗法，即反复发热就是反复用退热药，过度发汗损伤正气，致病邪循经入里，内犯少阳，少阳枢机不利，故见寒热往来，默默不欲饮食，胸胁胀满，不知和解，仍用汗法，致正气亏损，邪犯太阴，运化失司，寒饮内停，故见腹满，大便稀溏，日久气血虚耗，故见头晕心悸乏力，情绪失调，肝气郁滞，导致寒饮内结，发为征积，舌暗淡，苔白中干，为寒饮内结、蕴久伤津之象。今患者腹胀、腹泻，胸下痞硬，舌质淡，苔薄白中稍干无津，脉沉细。而柴胡证一般脉弦，此应为少阳不解，传入太阴所致:《伤寒杂病论》“辨太阴病脉证并治”第273条:“太阴之为病，腹满而吐，食不下,自利益甚,时腹自痛。若下之,必胸下结硬。”

此患者经反复应用汗法治疗，导致正气损伤，气津亏损，阴血不足，病邪乘虚入与太阴，既有寒热往来、嘿嘿不欲饮食、胸胁胀满、干呕的少阳证，又出现腹胀、腹泻、胸下痞硬舌质淡的太阴证，故诊断为“少阳太阴合病”。治以和解少阳、温中健脾、滋阴散结:《伤寒杂病论》第147条:“伤寒五六日，已发汗而复下之，胸胁满微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者，此为未解也，柴胡桂枝干姜汤主之。”故初诊方用柴胡、黄芩合用，清解少阳郁热为君，桂枝、干姜、炒白术通阳散寒以健脾，天花粉、牡蛎、浙贝母、赤芍滋阴清热、软坚散结，黄芩、干姜一寒一热，坚阴止泻，相互制约共为臣药，四君子汤、生姜大枣益气健脾，柴胡桂枝干姜汤本去人参、生姜、大枣，而本病病久脾虚正亏，故用之;用少许沉香疏肝降逆以止呕，与上药共为佐药，炒甘草调和诸药为使:正如清代医家汪苓友论柴胡桂枝干姜汤:“即为小柴胡加减方也。据原方加减法云，胸中烦而不呕者，去半夏、人参加瓜萎实;若渴者，去半夏，兹者心烦渴而不呕，故去半夏、人参，加瓜蒌根四两。若胁下痞硬，去大枣，加牡蛎，兹者胸胁满微结，即痞硬也，故去大枣加牡蛎二两。若心悸小便不利者，去黄芩加茯苓，兹者小便不利，心不悸而但烦，是为津液少而燥热，非水蓄也，故留黄芩不加茯苓。又云若咳者，去人参、大枣、生姜，加五味子、干姜，兹不因咳，而以干姜易生姜者，何也?盖干姜味辛而气热，其用有二，一以辛散胸胁之微结:一以热济黄芩、瓜蒌根之苦寒，使阴阳和而寒热已焉。”

初诊、二诊应用本方后，寒热往来迅速消退，三诊时寒热消失，燥热、腹胀、汗出减少，夜晚睡眠差(没睡意)，左腹部硬块较前明显缩小，大便2次稀溏便，小便量少。根据以上情况，为少阳已解，太阴余邪未清，故见便溏，病程日久，正气损伤，气阴亏损，余邪未清，阳不入阴，故心烦失眠，征积未完全消失，故治疗以益气养阴、补气益血、兼清余邪:方用柴胡桂枝干姜汤加黄连阿胶汤合十全大补汤加减以善后调理，方中去柴胡之升散疏泄，去黄连留黄芩坚阴防桂枝、干姜之温燥之性，浙贝母、丹皮活血养血散结，全方共奏益气养阴、补气益血、兼清余邪。

该病人在全程治疗过程中，完全借鉴现代医学之检查手段，抛开现代医学诊断，完全用中医思维，利用中医经典，辨证施治，活用经方，用纯中医中药治疗，没服西药、没静脉输液，使病情得到了有效的控制，特别是血象检查的改变，综合医院及检验科的医师们感到很惊奇，他们怎么也想不明白，单用中药就把高热退了，把血象改变了?这就是中医经典、经方的魅力，疗效就是这么神奇!

参考文献:

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[3]杨建宇，刘华宝，杨云高、伤寒杂病论会通精篡[M].郑州:河南科学技术出版社，2016:253.

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